前３３３年１１月、アレクサンドロスの率いるマケドニアの東方遠征軍が、小アジアの東部に進み、ダレイオス３世の率いるペルシア帝国軍とイッソスで激突した。アレクサンドロスとダレイオス３世が初めて直接対決したこの戦いで、アレクサンドロス軍は激戦の末に勝利し、ダレイオス３世は逃亡した。その後、アレクサンドロス軍は南下し、地中海東岸のフェニキア人の諸都市を制圧してからエジプトに入り、背後を安定させてからペルシア帝国の中心部、メソポタミアに入り、前３３１年のガウガメラの戦いで決定的な勝利をおさめバビロンに入城する。
違いに注意　イッソスは現在のトルコのシリアとの国境に近い平野。なお、イッソスの戦いと、アレクサンドロス大王死後の後継者たちの争いである前３０１年のイプソスの戦いとを混同しないようにしよう。イプソスのほうは、トルコ中部のフリュギア地方にある町の地名。でもこれはよく見られる誤りで、本村凌二（東大名誉教授）著『古代地中海世界の歴史』（2012　ちくま学芸文庫　p.134）もイッソスとイプソスをとりちがえている